Ang datos ng Phase III sa bagong gamot sa oral crown ng Tsina sa NEJM ay nagpapakita ng bisa na hindi mas mababa sa Paxlovid

Noong mga unang oras ng Disyembre 29, naglathala online ang NEJM ng isang bagong klinikal na yugto III na pag-aaral ng bagong Chinese coronavirus na VV116. Ipinakita ng mga resulta na ang VV116 ay hindi mas malala kaysa sa Paxlovid (nematovir/ritonavir) sa mga tuntunin ng tagal ng klinikal na paggaling at may mas kaunting masamang epekto.

Pinagmulan ng larawan：NEJM

Ang median na oras ng paggaling ay 4 na araw, antas ng masamang epekto ay 67.4%

Ang VV116 ay isang oral nucleoside anti-new coronavirus (SARS-CoV-2) na gamot na binuo sa pakikipagtulungan nina Junsit at Wang Shan Wang Shui, at isang RdRp inhibitor kasama ang remdesivir ng Gilead, molnupiravir ng Merck Sharp & Dohme at azelvudine ng Real Biologics.

Noong 2021, isang phase II clinical trial ng VV116 ang natapos sa Uzbekistan. Ipinakita ng mga resulta ng pag-aaral na ang grupong VV116 ay maaaring mas mapabuti ang mga klinikal na sintomas at makabuluhang mabawasan ang panganib ng paglala sa kritikal na anyo at kamatayan kumpara sa control group. Batay sa mga positibong resulta ng pagsubok na ito, ang VV116 ay naaprubahan sa Uzbekistan para sa paggamot ng mga pasyenteng may katamtaman hanggang malubhang COVID-19, at ito ang naging unang bagong oral coronary drug na naaprubahan para sa pagbebenta sa ibang bansa sa Tsina [1].

Ang phase III clinical trial na ito[2] (NCT05341609), sa pangunguna nina Prof. Zhao Ren ng Shanghai Ruijin Hospital, Prof. Gaoyuan ng Shanghai Renji Hospital at Academician Ning Guang ng Shanghai Ruijin Hospital, ay natapos noong panahon ng pagsiklab na dulot ng Omicron variant (B.1.1.529) mula Marso hanggang Mayo sa Shanghai, na may layuning suriin ang bisa at kaligtasan ng VV116 laban sa Paxlovid para sa maagang paggamot ng mga pasyenteng may banayad hanggang katamtamang COVID-19. Ang layunin ay suriin ang bisa at kaligtasan ng VV116 laban sa Paxlovid para sa maagang paggamot ng mga pasyenteng may banayad hanggang katamtamang COVID-19.

Pinagmulan ng larawan: Sanggunian 2

Isang multicentre, observer-blinded, randomized, controlled trial sa 822 nasa hustong gulang na pasyenteng may Covid-19 na may mataas na panganib na lumala at may banayad hanggang katamtamang sintomas ang isinagawa sa pagitan ng Abril 4 at Mayo 2, 2022 upang masuri ang pagiging karapat-dapat ng mga kalahok mula sa pitong ospital sa Shanghai, China. Sa huli, 771 kalahok ang nakatanggap ng alinman sa VV116 (384, 600 mg bawat 12 oras sa unang araw at 300 mg bawat 12 oras sa ika-2-5 araw) o Paxovid (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavir bawat 12 oras sa loob ng 5 araw) bilang gamot sa bibig.

Ang mga resulta ng klinikal na pag-aaral na ito ay nagpakita na ang maagang paggamot gamit ang VV116 para sa banayad hanggang katamtamang COVID-19 ay nakamit ang pangunahing endpoint (oras hanggang sa patuloy na klinikal na paggaling) na hinulaang ng klinikal na protocol: ang median na oras hanggang sa klinikal na paggaling ay 4 na araw sa grupong VV116 at 5 araw sa grupong Paxlovid (hazard ratio, 1.17; 95% CI, 1.02 hanggang 1.36; lower limit. >0.8).

Pagpapanatili ng klinikal na oras ng paggaling

Mga pangunahing at pangalawang endpoint ng bisa (komprehensibong pagsusuri ng populasyon)

Pinagmulan ng larawan: Sanggunian 2

Sa usapin ng kaligtasan, ang mga kalahok na nakatanggap ng VV116 ay nag-ulat ng mas kaunting masamang epekto (67.4%) kaysa sa mga nakatanggap ng Paxlovid (77.3%) sa 28-araw na follow-up, at ang insidente ng Grade 3/4 na masamang epekto ay mas mababa para sa VV116 (2.6%) kaysa sa Paxlovid (5.7%).

Mga masamang pangyayari (mga taong ligtas)

Pinagmulan ng larawan: Sanggunian 2

Mga kontrobersiya at tanong

Noong Mayo 23, 2022, isiniwalat ng Juniper na ang Phase III registration clinical study ng VV116 laban sa PAXLOVID para sa maagang paggamot ng mild hanggang moderate na COVID-19 (NCT05341609) ay nakamit ang pangunahing endpoint ng pag-aaral.

Pinagmulan ng larawan: Sanggunian 1

Sa panahong kulang ang mga detalye ng pagsubok, ang kontrobersiya na nakapalibot sa pag-aaral sa Phase III ay may dalawa: una, ito ay isang single-blind na pag-aaral at, dahil sa kawalan ng placebo control, pinangangambahan na magiging mahirap husgahan nang ganap at obhetibo ang gamot; pangalawa, may mga katanungan tungkol sa mga klinikal na endpoint.

Ang mga pamantayan sa klinikal na pagsasama para sa Juniper ay (i) mga positibong resulta para sa bagong pagsusuri sa korona, (ii) isa o higit pang banayad o katamtamang sintomas ng COVID-19, at (iii) mga pasyenteng may mataas na panganib na magkaroon ng malalang COVID-19, kabilang ang kamatayan. Gayunpaman, ang tanging pangunahing klinikal na pagtatapos ay 'oras para sa patuloy na klinikal na paggaling'.

Bago ang anunsyo, noong Mayo 14, binago ng Juniper ang mga klinikal na endpoint sa pamamagitan ng pag-alis ng isa sa mga klinikal na pangunahing endpoint, ang "proporsyon ng mga conversion sa malubhang sakit o kamatayan" [3].

Pinagmulan ng larawan: Sanggunian 1

Ang dalawang pangunahing puntong ito ng pagtatalo ay partikular ding tinalakay sa nailathalang pag-aaral.

Dahil sa biglaang pagsiklab ng Omicron, ang produksyon ng mga placebo tablet para sa Paxlovid ay hindi pa natatapos bago magsimula ang pagsubok at samakatuwid ay hindi nagawang isagawa ng mga imbestigador ang pagsubok na ito gamit ang isang double-blind, double-mock na disenyo. Tungkol naman sa single-blind na aspeto ng klinikal na pagsubok, sinabi ni Juniper na ang protocol ay isinagawa pagkatapos ng komunikasyon sa mga awtoridad sa regulasyon at ang single-blind na disenyo ay nangangahulugan na hindi malalaman ng imbestigador (kabilang ang tagasuri ng endpoint ng pag-aaral) o ng sponsor ang partikular na alokasyon ng therapeutic na gamot hanggang sa mai-lock ang pangwakas na database sa pagtatapos ng pag-aaral.

Hanggang sa panahon ng pangwakas na pagsusuri, wala sa mga kalahok sa pagsubok ang nakaranas ng kamatayan o pag-unlad patungo sa isang malalang kaganapan ng Covid-19, kaya walang konklusyon ang maaaring makuha tungkol sa bisa ng VV116 sa pagpigil sa pag-unlad patungo sa malubha o kritikal na Covid-19 o kamatayan. Ipinahiwatig ng datos na ang tinantyang median na oras mula sa randomisasyon hanggang sa patuloy na regresyon ng mga sintomas na may kaugnayan sa Covid-19 ay 7 araw (95% CI, 7 hanggang 8) sa parehong grupo (hazard ratio, 1.06; 95% CI, 0.91 hanggang 1.22) [2]. Hindi mahirap ipaliwanag kung bakit inalis ang pangunahing endpoint na 'rate ng conversion patungo sa malalang sakit o kamatayan', na orihinal na itinakda bago matapos ang pagsubok.

Noong ika-18 ng Mayo 2022, inilathala ng journal na Emerging Microbes & Infections ang mga resulta ng unang klinikal na pagsubok ng VV116 sa mga pasyenteng nahawaan ng Omicron variant [4], isang bukas at prospektibong pag-aaral ng cohort na may 136 na kumpirmadong pasyenteng nasa ospital.

Ipinakita ng datos mula sa pag-aaral na ang mga pasyenteng may impeksyon ng Omicron na gumamit ng VV116 sa loob ng 5 araw mula sa kanilang unang positibong nucleic acid test ay may oras para sa nucleic acid regression na 8.56 araw, mas mababa kaysa sa 11.13 araw sa control group. Ang pagbibigay ng VV116 sa mga pasyenteng may sintomas sa loob ng takdang panahon ng pag-aaral na ito (2-10 araw mula sa unang positibong nucleic acid test) ay nagpababa ng oras para sa nucleic acid regression sa lahat ng mga pasyente. Sa usapin ng kaligtasan ng gamot, walang naobserbahang malubhang masamang epekto sa grupong ginagamot ng VV116.

Pinagmulan ng larawan: Sanggunian 4

Mayroong tatlong patuloy na klinikal na pagsubok sa VV116, dalawa sa mga ito ay mga pag-aaral sa phase III sa mild hanggang moderate na COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Ang isa pang pagsubok para sa moderate hanggang severe na COVID-19 ay isang internasyonal na multicentre, randomized, double-blind phase III clinical study (NCT05279235) upang suriin ang bisa at kaligtasan ng VV116 kumpara sa karaniwang paggamot. Ayon sa anunsyo ng Juniper, ang unang pasyente ay na-enroll at binigyan ng dosis noong Marso 2022.

Pinagmulan ng larawan: clinicaltrials.gov

Mga Sanggunian：

[1]Junshi Biotech: Anunsyo sa pangunahing punto ng Phase III na rehistradong klinikal na pag-aaral ng VV116 laban sa PAXLOVID para sa maagang paggamot ng banayad hanggang katamtamang COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Junaoga Jianming, Ximingu, Yi Zhang, Junaoga Jianming Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profile ng mga impeksyon sa Omicron at status ng pagbabakuna sa mga tatanggap ng 1881 liver transplant: isang multi-centre retrospective cohort. Emerging Microbes & Infections 11:1, pahina 2636-2644.